Обнаружен механизм усвоения питательных веществ при раке поджелудочной железы.

Они быстро размножаются и образующиеся опухоли требуют больше энергии и ресурсов, чем могут получить из соседних кровеносных сосудов.

Вместо того чтобы ограничивать свой рост более устойчивыми темпами, раковые клетки адаптируются, находя альтернативные способы получения необходимых веществ. Одна из таких стратегий, часто встречающаяся при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (ПАКПЖ), заключается в том, что раковые клетки изменяют форму своей клеточной поверхности, чтобы извлекать дополнительные питательные вещества из желеобразного вещества между клетками или из внеклеточного матрикса. Этот процесс называется макропиноцитозом.

Блокировка этого процесса и перекрытие путей поступления энергии и строительных блоков белка, которые он обеспечивает, значительно подавляет рост опухоли. Хотя ученые выяснили множество деталей функциональной значимости макропиноцитоза при ПАКПЖ, остается много неясного в том, как клетки ПАКПЖ контролируют свою пластическую активность на клеточной поверхности в условиях нехватки питательных веществ.

Исследователи из Онкологического центра при Сэнфорд-Бернэм-Пребис (NCI-Designated Cancer Center at Sanford Burnham Prebys) опубликовали в журнале Nature Communications результаты исследования, описывающие два недавно идентифицированных фермента, которые играют роль в регулировании макропиноцитоза. Cosimo Commisso (Козимо Коммиссо), доктор философии, старший автор и заместитель директора онкологического центра института, и его коллеги провели высокопроизводительный скрининг и выявили участие атипичных протеинкиназ C (aPKC) zeta и iota.

«Мы предположили, что киназы, вероятно, играют регуляторную роль, поэтому мы провели скрининг, чтобы сравнить активность 560 киназ, присутствующих у человека, когда клетки подвергались макропиноцитозу в условиях нехватки питательных веществ», - рассказал Козимо Коммиссо.

Следующий вопрос, который встал перед исследовательской группой, заключался в том, как aPKC zeta и iota влияют на способность клеток рака поджелудочной железы искать альтернативные источники энергии и аминокислот. Обычно ферменты aPKC известны тем, что помогают поддерживать уникальную форму и структуру клеток в различных тканях, способствуя выполнению ими специализированных функций, известных как клеточная полярность.

Клеточная полярность необходима для поддержания эпителия, окружающего наши ткани и органы, в структурированном и функциональном состоянии. Однако рак стремится быстро разрастаться, выходя за пределы «родных» тканей и вторгаясь в другие структуры.

Ученые обнаружили, что aPKC zeta и iota, а также три других белка, с которыми эти киназы обычно взаимодействуют и связываются для регулирования клеточной полярности, перепрофилируются клетками ПАКПЖ, лишенными доступа к глутамину, чтобы увеличить макропиноцитоз и извлечь из окружающей среды больше альтернативных ресурсов.

В ходе последующих экспериментов команда исследователей проверила, способствовало ли такое перепрофилирование aPKC zeta и iota в клетках рака поджелудочной железы росту и выживанию раковых клеток.

Обезвредив aPKC zeta или iota в организме человека, ученые увидели, что без этих киназ клетки ПАКПЖ теряют способность к пролиферации.

Затем исследователи попытались подтвердить эти выводы, полученные в ходе клеточных экспериментов, и выяснить, наблюдаются ли аналогичные результаты в мышиной модели ПАКПЖ. После удаления aPKC zeta или iota в опухолях ПАКПЖ у мышей наблюдалось значительное снижение роста опухоли по сравнению с мышами, у которых уровень aPKC был нормальным.

Ученые также обнаружили более низкий уровень макропиноцитоза в более бедных питательными веществами областях в центре опухолей, где был удален aPKC. В совокупности эти результаты на животной модели подтверждают общий вывод о том, что aPKC zeta и iota играют важную роль в контроле макропиноцитоза и необходимы для роста таких раковых опухолей.

Проливая свет на то, как раковые опухоли, подобные ПАКПЖ, преодолевают ограниченные запасы, чтобы поддерживать аномальные темпы роста, ученые указывают на потенциальные возможности воздействия на aPKC для разработки новых методов лечения рака.

Эта работа демонстрирует, как клетки рака поджелудочной железы используют белки клеточной полярности для регулирования макропиноцитоза и метаболизма опухоли, а также выявляет потенциальную уязвимость, которая открывает возможности для разработки терапевтических средств.